31 października 1517 roku augustiański mnich i profesor teologii Marcin Luter (1483–1546), zgodnie z ówczesnym zwyczajem, umieścił na drzwiach zamkowego w Wittenberdze 95 tez, które dotyczyły nadużyć w Kościele, związanych przede wszystkim ze sprzedażą odpustów.
Równocześnie Luter wystosował pisma z tezami do swego zwierzchnika zakonnego Johannesa Staupitza – biskupa Brandenburgii, kardynała Alberta von Habsburga – arcybiskupa Magdeburga i innych hierarchów. Tezy Lutra nie znalazły pozytywnego odzewu wśród teologów i hierarchów kościelnych. Stało się to powodem bardziej zdecydowanych wystąpień Wittenberskiego Reformatora, tworzących swoistą kulminację długiej historii dążeń do odnowy religijnej europejskiego chrześcijaństwa.
Myśl Lutra, dzięki wynalazkowi druku, w krótkim czasie zyskała wielu zwolenników. Wszystkie stany społeczne dostrzegały w nowym ruchu możliwości odnowy duchowej, jak i realizacji celów politycznych i społecznych. Gdy spór przybrał ogromną skalę, Marcin Luter został wezwany do publicznych rozpraw w 1519 roku: z legatem papieskim kardynałem Kajetanem, który żądał, aby Reformator odwołał swe twierdzenia teologiczne oraz drugiej – w Lipsku z Johannesem Eckiem, w trakcie której Luter podważył uzasadnienie prymatu papieża w Piśmie Świętym. Rezultatem tych wydarzeń była wydana w czerwcu 1520 roku bulla papieska, potępiająca Lutra jako heretyka, dająca mu 60 dni na wyparcie się swych poglądów i wymagająca spalenia wszystkich jego pism.
Po lipskiej dyspucie Luter skoncentrował się na publikowaniu swych pism w ojczystym języku. W pierwszym traktacie „Do chrześcijańskiej szlachty narodu niemieckiego” dowodził, że władza duchowna w żaden sposób nie stoi ponad świecką, a wszyscy chrześcijanie w zasadzie są duchownymi. Na tej podstawie opracował szeroki program reform. Głosił mianowicie, że Kościół nie potrzebuje majątków i dóbr doczesnych, religijne zakony powinny zostać rozwiązane, a księża powinni być wybierani przez swoich parafian. w drugim traktacie: „O niewoli babilońskiej Kościoła” Luter sprzeciwił się dotychczasowemu dysponowaniu sakramentami przez duchownych i zniósł większość z nich, za ewangeliczne uznając jedynie chrzest, pokutę i komunię. Wprowadził liturgię w języku narodowym oraz przywrócił prawo wszystkich wierzących do przyjmowania Komunii Świętej pod dwiema postaciami. Za niezgodny z Ewangelią uważał również kult obrazów i kult świętych. Trzeci traktat: „O wolności chrześcijanina” zdefiniował nowy ideał pobożności – w swej miłości do Boga wittenberski teolog zorientowany był całkowicie ku przyszłemu światu, ale w służbie swym bliźnim, całkowicie bliski ziemskiej rzeczywistości.
Publiczne poparcie zachęciło Marcina Lutra do spektakularnego kroku: w grudniu 1520 roku w Wittenberdze publicznie spalił bullę papieską potępiającą jego doktrynę i szeroko rozpowszechnił ten akt na piśmie. Był to ostateczny rozłam w Kościele Zachodnim. Według ówczesnego prawa papieska ekskomunika musiała być dopełniona cesarską klątwą, która piętnowała ekskomunikowanego jako banitę. Dzięki wsparciu protektora Lutra – elektora saskiego Fryderyka – teolog otrzymał list żelazny. Po raz kolejny został wezwany do odwołania swych poglądów zawartych w publikacjach, tym razem przed cesarzem Karolem V Habsburgiem i stanami Rzeszy w Wormacji. To tam padły słynne jego słowa: „…ja niczego odwołać nie mogę… ponieważ nie przystoi chrześcijaninowi, aby cokolwiek czynił przeciw własnemu sumieniu. Tak oto stoję, inaczej nie mogę. Boże dopomóż mi. Amen”.
Niemieccy książęta szybko wykorzystali hasła Reformacji, zwłaszcza te dotyczące podporządkowania spraw państwa tylko władzy świeckiej, przeprowadzając sekularyzację zakonów, uniezależniając się od papiestwa i od cesarza, który pozostał ostoją katolicyzmu. Rycerstwo liczyło na przejęcie ziem po zakonach i biskupstwach, natomiast obciążeni podatkami mieszczanie i chłopi oczekiwali polepszenia losu. Poczucie niesprawiedliwości i odwiecznego ucisku legły u podłoża wystąpień chłopskich w latach 1524–1525, którym przewodził Tomasz Münzer. Powstańcy kierowali się programem dążącym do zniesienia zależności poddańczej i ograniczenia należnych danin. Luter początkowo popierał żądania chłopów, lecz dla zachowania porządku społecznego wezwał ich do zaprzestania działań rewolucyjnych. Wojna chłopska przyniosła wiele ofiar i zakończyła się klęską rebeliantów.
Kilkanaście lat po opublikowaniu 95 tez zamęt społeczno-polityczny i religijny trwał nadal. W 1529 roku na posiedzeniu sejmu Rzeszy w Spirze grupa posłów zaprotestowała przeciwko uchwale zabraniającej szerzenia nowej religii. Od tego wydarzenia zwolenników nauki Lutra zaczęto nazywać protestantami, lecz oni sami woleli się określać mianem „ewangelików”. Rywalizacja o wpływy między katolikami, z cesarzem na czele, a grupą protestanckich książąt skupionych w Związku Szmalkaldzkim, doprowadziła w Niemczech do wojny domowej w latach 1546–1547. Ostateczne rozwiązanie sporów przyniósł pokój religijny zawarty w 1555 r. w Augsburgu, kiedy to przyjęto zasadę „cuius regio, eius religio” (czyje panowanie, tego religia).
Teologiczny spór między Marcinem Lutrem a Ulrykiem Zwinglim, dotyczący obecności Chrystusa w komunijnych elementach chleba i wina (pierwszy mówił o obecności realnej, drugi – o symbolicznej) był powodem do rozejścia się obu nurtów pierwszej Reformacji – luteranizmu i ewangelicyzmu reformowanego (kalwinizmu). W pierwszej fazie protestantami nazywano wyłącznie zwolenników luterskiego nurtu Reformacji, później objęto tą nazwą również chrześcijan nurtów „szwajcarskich” – wyznawców zwinglianizmu i kalwinizmu. W czasach późniejszych miano „protestanci” przyległo do wyznawców tzw. drugiej fali Reformacji – baptystów, metodystów, kwakrów, zielonoświątkowców i innych.
W krajach objętych Reformacją nastąpiło religijne przebudzenie, renesans myśli teologicznej, a także niespotykany dotąd rozwój piśmiennictwa w językach ojczystych, rozwój kultury i sztuki oraz sfer życia społecznego. Ogromny był tu wkład samego Marcina Lutra, który przetłumaczył Pismo Święte na język niemiecki bezpośrednio z języków oryginałów (a nie z Wulgaty). Pierwsze wydanie Nowego Testamentu ukazało się w 1522 roku, a przekład całej Biblii opublikowano w 1534 r. Pochodną działań reformatorskich były też trwałe zmiany w opiece socjalnej i szkolnictwie. Reformy wzmocniły rolę władz świeckich, które były w stanie stworzyć lepszy system społeczny. Stopniowo wprowadzana powszechność kształcenia dzieci i młodzieży wszystkich stanów była zgodna z poglądami Reformatorów, że wiara i wiedza idą w parze, a odpowiedzialność za własną wiarę wymaga umiejętności czytania Biblii. Myśl teologiczna ojców Reformacji stała się trwałym impulsem do rozwoju szeroko rozumianej humanistyki.